但是，当人体自身的天然细胞变得无赖并导致癌症时，复杂的免疫系统防御网络就会出现问题。虽然免疫系统可能会尝试清除体内的恶性细胞，但随着疾病的发展不受控制，它的努力常常会受阻。
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由亚利桑那州立大学免疫疗法疫苗和病毒疗法生物设计中心的GrantMcFadden博士和MasmudurRahman博士领导的团队提出了一种新的攻击方法，有望治疗耐药性癌症。他们的方法将溶瘤病毒疗法(一种使用抗癌病毒的技术)与现有的免疫疗法技术相结合，以提高免疫系统靶向和摧毁癌细胞的能力。
研究人员在一篇题为“粘液瘤病毒感染的CAR-T和TCR-T细胞诱导肿瘤细胞自体分裂以克服原发性和获得性耐药性”的论文中报告了他们在CancerCell中的研究。
免疫系统由一系列专门的细胞组成，这些细胞旨在巡逻身体并对威胁做出反应。这是一场与病原体的持续战斗，病原体进化出复杂的技术，试图战胜免疫防御，在体内繁殖并引起疾病。癌症对免疫系统提出了独特的挑战，因为肿瘤细胞通常缺乏使免疫系统能够通过区分自我和非自我来攻击它们的识别细胞特征。
癌细胞可以通过一系列逃避策略进一步阻止免疫系统追捕和摧毁它们。研究人员一直在设计新的过继细胞疗法(ACT)策略，旨在帮助免疫系统克服癌症的伪装策略。ACT技术通常涉及去除抗癌T细胞，修改它们的寻找和破坏能力，然后将它们重新注射到患者体内。两种形式的ACT免疫疗法，CAR-T细胞疗法和T细胞受体工程(TCR)，都基于使用从患者身上提取的活化T淋巴细胞治疗癌症的相同概念。
此类疗法的发展无异于革命性的，一些面临严峻前景的癌症患者在使用免疫疗法后取得了显着的康复。然而，CAR-T和TCR疗法确实有其局限性，并且通常对晚期实体瘤无效。在这种情况下，癌细胞通常通过下调或丢失T细胞用来识别它们的表面抗原或MHC蛋白来设法逃避T细胞的破坏。
GrantMcFadden博士领导免疫疗法、疫苗和病毒疗法生物设计中心。他还是生命科学学院的中心主任和教授。[亚利桑那州立大学生物设计研究所]
正如作者所指出的，“经过改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的过继转移T细胞在消除造血系统癌症方面取得了一些成功，但迄今为止它们对实体瘤的疗效有限，实体瘤是大多数癌症死亡的原因……缺乏主要反应(初始肿瘤消退)很可能是多因素的，包括有限的肿瘤归巢和穿透、T细胞耗竭、有限的持久性和免疫抑制性肿瘤微环境。”
这项新研究表明，将免疫疗法与病毒疗法相结合可能是解决癌症耐药性的有效方法。溶瘤病毒代表了令人兴奋的癌症治疗途径。此类病毒具有非凡的靶向和杀死癌细胞的能力，同时不伤害健康细胞，并增强免疫系统识别和终止癌细胞的能力。然而，正如作者所解释的那样，该策略并非没有挑战。“溶瘤病毒疗法是治疗癌症的一种新兴治疗方式，但不幸的是，使用标准静脉输注的溶瘤病毒的全身递送迄今为止尚未在转移性肿瘤床中实现足够的病毒富集。
对于他们新报告的研究，作者专注于粘液瘤病毒(MYXV)，特别是使用配备粘液瘤的T细胞。MYXV是一种DNA病毒，宿主范围非常有限，只对欧洲兔子具有致病性，”该团队指出。“MYXV是一种有前途且安全的溶瘤病毒，因为它可以选择性地感染和杀死多种肿瘤细胞，同时保留正常细胞和组织。”
在他们的研究中，该团队测试了表达CAR或TCR的粘液瘤病毒感染的肿瘤特异性T(TMYXV)细胞，这些细胞系统地将MYXV输送到实体瘤中以克服原发性耐药性。“……我们研究了利用CAR-T和TCR-T细胞作为MYXV递送载体细胞的潜力，方法是通过自旋感染方案(CAR-TMYXV和TCR-TMYXV)在体外用MYXV预感染T细胞。
MasmudurRahman是免疫疗法、疫苗和病毒疗法生物设计中心的研究员。[亚利桑那州立大学生物设计研究所]
粘液瘤病毒可以直接靶向并杀死癌细胞，但更有用的是可以诱导一种不寻常的T细胞定向细胞死亡形式，称为自噬。这种形式的细胞死亡增强了T细胞诱导的其他两种形式的程序性癌细胞死亡，称为细胞凋亡和细胞焦亡。该团队解释说，通过他们的研究，他们观察到“一种由CAR-TMYXV诱导的特殊类型的肿瘤细胞死亡，之前未归因于任何T细胞杀伤机制，但可能有助于令人兴奋的观察到的抗肿瘤效力......不同于经典的细胞凋亡和由T细胞诱导的细胞焦亡，这种特殊类型的细胞死亡，称为自体分裂，也可以介导抗原阴性肿瘤细胞的一种有效类型的旁观者杀伤。”
在粘液瘤介导的自噬过程中，治疗目标附近的癌细胞也会在称为旁观者杀伤的过程中被破坏。这种效果可以显着增强双重疗法对癌细胞的积极根除，即使是在众所周知难以治疗的实体瘤中也是如此。
因此，一种结合粘液瘤免疫疗法的方法可能被用于将在免疫系统雷达下飞行的所谓“冷肿瘤”转变为免疫细胞可以识别和破坏的“热肿瘤”，从而允许CAR-T细胞或TCR细胞进入肿瘤环境，增殖，激活。
“我们发现了T细胞和MYXV之间意想不到的协同作用，以促进实体瘤细胞自体增殖，从而加强肿瘤清除，”该团队指出。“……我们的数据表明存在一种依赖于MYXV和抗原编程的CAR-T细胞的肿瘤细胞自体分裂触发策略，该策略战略性地结合MYXV和肿瘤特异性T细胞以克服实体瘤的治疗耐药性。”
拉赫曼进一步表示，“我们正处于发现粘液瘤病毒和溶瘤病毒疗法更新方面的边缘。此外，这些发现为使用可用于癌症患者的其他基于细胞的癌症免疫疗法测试杀癌病毒打开了大门。”
从根本上重新设计溶瘤病毒(如粘液瘤)以靶向一系列耐药癌症的能力为治疗这种破坏性疾病提供了新的前沿。
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